Противовоспалительные механизмы в сосудистой стенке при атеросклерозе

Основные этапы атерогенеза

При атеросклерозе в интиме крупных и средних артерий под эндотелием накапливаются белково-липидные комплексы (ЛПНП), а вокруг них разрастаются гладкомышечные клетки и соединительная ткань. В результате возникает уплотнение – атеросклеротическая бляшка, суживающая просвет артерии. Как правило, в первую очередь поражаются участки артерии в местах их раздвоения (бифуркации).

Отложение холестерина под эндотелий аорты начинается еще в подростковом возрасте, особенно при наследственно обусловленной повышенной концентрации ЛПНП в крови. Формирование настоящих атеросклеротических бляшек (с разрастанием соединительной и гладкомышечной ткани) происходит, начиная с 30 лет. Обычно атеросклероз дает о себе знать всё же не так скоро, а ближе к 45-50 годам. Лечение атеросклероза на сегодняшний день сводится к лечению его осложнений: стенокардии, инфаркта миокарда, аритмий, сердечной или почечной недостаточности, инсульта, окклюзии периферических сосудов. Учитывая то, что атеросклероз в развитых странах занимает первое место среди заболеваний, определяющих смертность населения, изучение его патогенеза и поиск возможных способов лечения заслуживают нашего внимания.

Исторически существует несколько обоснованных теорий атеросклероза (А), которые создают общий взгляд на возникновение и развитие этого заболевания. Каждая из них выделяет ведущий фактор патологического воздействия, которые несомненно значимы и в комплексе.

В 1852 г. Rokitansky выдвинул теорию "инкрустации", в которой основное место в патогенезе А. отводилось процессу тромбообразования. Rokitansky полагал, что в участках артериального поражения имеется "инкрустация" мелких интрамуральных тромбов и эти тромбы продолжают развиваться за счёт роста в них гладкомышечных клеток (ГМК) и служат местом, в котором повреждение будет прогрессировать.

Значительно позже о ведущем значении расстройств гемокоагуляции в атерогенезе высказывался Duguif (1948), развивший тромбогенную теорию Rokitansky. По мнению Duguif на интиме артерии откладывается тонкая плёнка фибрина, которая в норме быстро рассасывается, вследствие активации фибринолитической системы. При нарушении функции фибринолитической системы наступает образование пристеночного тромба с последующим формированием атеросклеротической бляшки, с появлением в ней липидов за счёт распада элементов тромба и повторных кровоизлияний. К этому моменту было установлено, что уже на самых ранних этапах развития А. повышается коагулирующая активность крови, а по мере развития заболевания склонность к образованию тромбов повышается.

В 1856 г. Р.Вирхов предложил теорию повреждения эндотелия. "Срезывающую силу кровотока" он определил как первичное, главное звено в патогенезе А. По мнению Вирхова, небольшое повреждение артериальной стенки индуцирует последующие изменения, вызывающие увеличение прохождения и накопления элементов плазмы в интиме сосуда.

В 1976 г. K.Ross и L.Harker предложили модификацию оригинальной теории Вирхова - А. как "реакция сосудистой стенки на повреждение эндотелия": разнообразные метаболические, механические, химические или инфекционные повреждения возникает местное воспаление и нарушение проницаемости эндотелия. Такое же воспаление могут инициировать высокие гемодинамические нагрузки (которые вызывают износ и разрушение интимы), токсины, иммунные комплексы, вирусы. Нарушение целостности эндотелия приводит к секреции факторов роста, миграции моноцитов и образованию жировых прожилок.

Ещё в конце XVIII века появились клинические сообщения о связи атеросклероза с инфекциями и ускоренном развитии заболевания после самых разных инфекционных заболеваний, детских инфекций, брюшного тифа, сепсиса, скарлатины и пр.

Уже изучены многочисленные возбудители инфекций, рассматривающиеся в качестве возможных этиологических факторов, связанных с последующим развитием атеросклероза коронарных артерий и атеросклероза других локализаций. Введено понятие медленных инфекций. У некоторых людей, перенесших инфекционное заболевание, возбудитель не уходит из организма. Через длительное время человек вдруг заболевает; при этом новое заболевание не имеет ничего общего с когда-то перенесенным, хотя инфекционный агент тот же. Вирусы и другие инфекционные агенты могут неограниченно длительное время находиться в тканях организма и проявляться только при неблагоприятных ситуациях, таких как ионизирующая радиация, малое поступление ненасыщенных жирных кислот, нарушение здорового образа жизни, сопутствующие заболевания и мн. др. В крови поражённых атеросклерозом (как и у здоровых!) часто можно установить полиинфицирование. В составе инфекционной коалиции - стрептококки, стафилококки, лёгочные и урогенитальные хламидии, хеликобактер-пилори, вирусы простого герпеса (ВПГ) 1 и 2, РС вирус, вирусы гриппа А и В, цитомегаловирус.

На сегодняшний день предложены и реально рассматриваются две основные гипотезы, объясняющие патогенез атеросклероза: липидная гипотеза и гипотеза хронического повреждения эндотелия. Согласно липидной гипотезе, повышение содержания ЛПНП в плазме способствует их проникновению в артериальную стенку и накоплению в гладкомышечных клетках и макрофагах (пенистых клетках). ЛПНП усиливают также гиперплазию гладкомышечных клеток, вызываемую факторами роста. В присутствии эндотелиальных клеток ЛПНП окисляются и приобретают свойства, увеличивающие их атерогенность. Так, окисленные ЛПНП хемотаксически привлекают моноциты и на ранней стадии атеросклероза, возможно, способствуют их появлению в жировых полосках и накоплению под интимой в виде макрофагов. Окисленные ЛПНП обладают также цитотоксическими свойствами по отношению к эндотелиальным клеткам, и не исключено, что именно они ответственны за исчезновение эндотелия из атеросклеротических бляшек на более поздних стадиях атеросклероза. Модель атеросклероза была изучена на обезьянах, получавших пищу, богатую холестеролом. В течение двух недель после индукции у них гиперхолестеролемии моноциты фиксировались на поверхности эндотелия артерий, мигрировали в субэндотелиальное пространство и в них накапливались липиды (пенистые клетки). Накопление липидов отмечалось и в пролиферирующих гладкомышечных клетках. По мере увеличения фиброзных бляшек обнажались участки субэндотелия, приходя в непосредственный контакт с кровью, и происходила агрегация тромбоцитов с последующим образованием пристеночных тромбов. В участках интимы, прилегающих к очагам отложения тромбоцитов, наблюдалась дальнейшая пролиферация гладкомышечных клеток.

Здоровый эндотелий представляет собой эндогенную защиту от атеросклероза. Повреждение эндотелия и/или снижение его функциональной интеграции имеет место на всех стадиях развития атеросклероза, начиная с инициации и заканчивая формированием стабильной или нестабильной атеросклеротической бляшки.

Согласно гипотезе хронического повреждения эндотелия, такое повреждение приводит к утрате/дисфункции эндотелия, адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному слою, их агрегации, хемотаксису моноцитов и Т-лимфоцитов и высвобождению из тромбоцитов и моноцитов факторов роста, что вызывает миграцию гладкомышечных клеток из медии в интиму, где они размножаются, синтезируют белки соединительной ткани и протеогликаны и образуют фиброзные бляшки. Факторы роста, которые могут способствовать гиперплазии гладкой мускулатуры, выделяются также и другими клетками артериальной стенки.

Обе гипотезы тесно связаны между собой и не исключают друг друга. Модифицированные ЛПНП оказывают цитотоксическое действие на эндотелиальные клетки в культуре in vitro и могут вызывать повреждение эндотелия, фиксацию макрофагов и стимулировать рост гладкомышечных клеток. Кроме того, они служат мощными ингибиторами подвижности макрофагов, благодаря чему пенистые клетки, проникшие в субэндотелиальное пространство, остаются там. Наконец, регенерирующие (после повреждения) эндотелиальные клетки захватывают повышенное количество ЛПНП из плазмы.

Не исключаются также наследственные факторы, в частности, генетически обусловленный высокий уровень ЛПНП в плазме и сравнительно низкий – ЛПВП; у людей с таким соотношением липидов существует предрасположенность к атеросклерозу.

Основные этапы атерогенеза (схема 1). С учетом современных представлений об атеросклерозе как продукте хронически протекающего в стенке артерий воспаления, в атерогенезе можно выделить ключевые события (стадии), например:

Процесс атерогенеза начинается с повреждения эндотелия. Причиной могут быть аллергические, аутоиммунные, воспалительные, инфекционные процессы, механическое повреждение, повреждение эндогенными веществами (например, окисленными липидами). При этом оголяется базальная мембрана и происходит тромбоз в месте повреждения. Поврежденный эндотелий проявляет дисфункцию в виде увеличения секреции эндотелина-1 (сильный сосудосуживающий агент) и уменьшения продукции NO (вазодилататор), что также способствует тромбообразованию.

Понятие «дисфункция эндотелия» ассоциирует со снижением биодоступности NO (принято считать, что продукцию NO эндотелием in vivo достоверно отражает состояние эндотелий - зависимой вазомоторной функции). Дисфункциональный эндотелий, не образуя достаточных количеств NO, активно продуцирует цитокины и молекулы клеточной адгезии. Дефицит NO способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию, пролиферации ГМК и тромбозу и таким образом, оказывает провоспалительное / проатерогенное действие.

Параллельно с этим в месте повреждения эндотелия возможно накопление окисленных ЛПНП (под интимой). Существуют экспериментальные доказательства того, что гиперхолестеринемия запускает ингибирующее посттрансляционное взаимодействие кавеолина-1 с индуцибельной NO–синтетазой. Стоит сказать, что у пациентов с заболеванием коронарных артерий часто снижена активность эндотелиальной супероксиддисмутазы – главного антиоксиданта сосудистой стенки. Окисленные ЛПНП привлекают моноциты, которые мигрируют под интиму, становятся тканевыми макрофагами, активно фагоцитирующими ЛПНП. Под действием окисленных ЛПНП и цитокинов моноцитов происходит также миграция гладкомышечных клеток из медии в интиму. Под эндотелием гладкомышечные клетки начинают активно делиться, фибробласты усиливают продукцию коллагена. Все эти процессы могут привести к образованию атеросклеротической бляшки.

Атеросклеротическая бляшка состоит из скопления внутри- и внеклеточных липидов, гладкомышечных клеток, соединительной ткани и гликозаминогликанов. Наиболее ранними атеросклеротическими изменениями являются жировые полоски (состоящие из нагруженных липидами пенистых клеток – макрофагов, представленных моноцитами, мигрировавшими из кровотока в субэдотелиальный слой интимы); позже жировые полоски превращаются в фиброзные бляшки (состоящие из гладкомышечных клеток интимы, окруженных соединительной тканью и внутри- и внеклеточными липидами). Атеросклеротическая бляшка называется нестабильной, если в нее продолжают откладываться ЛПНП, имеется мягкое ядро из жира в центре, некоторые участки поверхности лишены эндотелия или эндотелий находится в состоянии дисфункции. Термин нестабильная объясняется тем, что осложнением при формировании бляшки может быть тромбоз сосуда. Это происходит в результате того, что лежащие под эндотелием соединительнотканные волокна – субэндотелиальный матрикс – оголяются. Контакт тромбоцитов с субэндотелиальным матриксом вызывает их активацию. Тромбоциты начинают приклеиваться к поврежденному участку, что и приводит к внезапному тромбозу сосуда. Стабильная атеросклеротическая бляшка имеет плотную покрышку из гладкомышечных клеток, фибробластов и волокон коллагена; сверху она покрыта эндотелием.

Молекулярные механизмы атерогенеза (схема 2).   Молекулы, принимающие участие в образовании атеросклеротической бляшки:

 В результате повреждения целостности эндотелия сосудов нарушается его функциональная способность, и подлежащие слои становятся доступными для клеток крови и других веществ. На базальную мембрану оседают тромбоциты, которые под действием тромбопластина на поверхности представляют молекулы Р-селектина. Окисленные липиды привлекают моноциты крови, которые секретируют TNF-α , IL-6 , IL-1. Т-лимфоциты, прибывшие в очаг воспления, секрктируют γ-интерферон. Окисленные ЛПНП вызывают миграцию ГМК и их деление, которое поддерживается собствеными митогенами.

Эндотелиальные клетки под действием TNF-α , IL-1 представляют на поверхности молекулы Е и Р-селектинов. При участии γ-интерферона те же цитокины вызывают представление IСАМ-1, VCAM-1, а также секрецию IL-6 , МСР-1, MCSF. Все эти молекулы способствуют привлечению и трансмиграции моноцитов. Под действием IL-6 эндотелиоциты и печень секретируют С-реактивный белок CRP. TNF-α вызывает секрецию IL-8, который усиливает миграцию нейтрофилов к месту повреждения. TNF-α, эндотелин-1, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста усиливают миграцию ГМК, которые секретируют МСР-1.

С-реактивный белок CRP (эндотелиальный и печеночный) стимулирует моноциты крови к выделению TNF-α, IL-6, IL-1, активирует систему комплемента, фагоцитоз, а также стимулирует представление эндотелиальными клетками IСАМ-1, VCAM-1.

Несмотря на очевидное значение воспалительной реакции при атеросклерозе пусковой механизм ее неизвестен и вряд ли имеет смысл его поиск. В настоящее время внимание сосредоточено на инфекционных источниках как потенциальных инициаторах.

Появились данные, которые свидетельствуют о том, что маркеры плазмы хронического незначительного воспаления сосудистой стенки могут помочь выявлять индивидуумов с высоким риском образования атероматозных бляшек. Такими маркерами считаются повышение уровня Р-селектина, IСАМ-1, IL-6 и CRP. Раньше с целью выявления таких индивидуумов проводили липидные тесты (на высокое содержание ЛПНП), теперь предложено дополнить их тестированием на содержание CRP, причем высокий риск заболевания существует даже при низком содержании ЛПНП и высоком - CRP.

Противовоспалительные механизмы в сосудистой стенке.

Исследования в области биологии сосудов достигли необыкновенного прогресса в последние десять лет, результатом их явилось хорошее понимание реакции клеток сосудистой стенки на воспалительные стимулы. Большинство последних работ показывает, что воспаление сосудов может быть уменьшено противовоспалительными ответными механизмами, которые поддерживают целостность и гомеостаз сосудистой стенки. Противовоспалительные механизмы включают внешние сигналы и реакции внутриклеточных медиаторов. Среди внешних сигналов рассматривают противовоспалительные цитокины, TGF-β, IL-10, антагонист рецептора IL-1, ЛПВП, некоторые ангиогенные и ростовые факторы. Цитопротекторные гены и ядерные рецепторы, такие как рецепторы, активируемые фактором пролиферации пероксисом, могут также участвовать в ответе клеток сосудов на воспалительные стимулы с целью ограничить воспалительный процесс и повреждения.

Воспалительная реакция включает комплекс взаимодействия между воспалительными клетками (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, макрофаги) и клетками сосудов (эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры ГМК). Множество цитокинов и факторов роста присутствует в очаге воспаления, и каждый из них потенциально способен влиять на природу воспалительной реакции. Эндотелиальные и гладкомышечные клетки должны интегрировать сигналы, опосредованные этими множественными факторами. Попробуем описать противовоспалительные процессы в сосудистых клетках, уделяя особое внимание внешним сигналам и внутриклеточным медиаторам (противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов не рассматриваем).

Большинство противовоспалительных факторов (как и провоспалительных) осуществляют свое влияние на клетки путем регуляции транскрипции NF-kB-зависимых генов. NF-kB – белковый комплекс, состоящий из двух белков. Большинство этих белков могут гомодимеризоваться точно так же, как и гетеродимеризоваться друг с другом. Наиболее частая активная форма NF-kB – это гетеродимер, состоящий из р50 или р52-субъединицы и р65-субъединицы, домены, необходимые для индукции генов.

NF-kB находится в цитоплазме в неактивной форме в комплексе с регуляторными протеинкиназами, называемыми ингибиторами kB (IkB), среди которых наиболее важными являются IkBα, IkBβ, IkBγ. IkBα связывается с р50-р65-гетеродимером  (см. схему 3). Фосфорилирование IkB опосредовано через IKK. IKK-комплекс состоит из трех субъединиц, включая киназы IKK-α, IKK-β, IKK-γ (регуляторная субъединица).

Активация IKK инициирует фосфорилирование NF-kB. Фосфорилированный NF-kB деградирует в 26S-протеосомах, таким образом отщепляя NF-kB-димер и пропуская его в ядро. NF-kB в ядре связывается с kB-энхансерным элементом генов-мишеней, включая транскрипцию провоспалительных генов. С этих генов идет синтез таких цитокинов, как TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, а также Е-селектина, VCAM-1, IСАМ-1, коллагеназ и факторов роста для клеток, участвующих в процессе воспаления.

Факторы, участвующие в регуляции транскрипции провоспалительных генов

Внешние противовоспалительные сигналы

Расположенный на границе между тканями и кровью эндотелий находится в центре воспалительных процессов. Несколько возможных механизмов, индуцируемых воспалительными сигналами, были изучены. В них участвуют модифицированные липопротеины, воспалительные цитокины, хемокины, вазоактивные пептиды, нейропептиды. ГМК также принимают участие в этих реакциях. Сосудистые воспалительные реакции могут регулироваться противовоспалительными цитокинами, такими как трансформирующий фактор роста TGF-β, IL-10, антагонист рецептора IL-1 и др.

Трансформирующий фактор роста TGF-β.

Молекулы семейства TGF-β секретируются в виде неактивного комплекса с пептидом LAP, который является производным N–концевого участка продукта гена TGF-β. Внеклеточная активация этого комплекса – решающий шаг регуляции функций TGF-β in vivo. Цитокиновая активация клеток эндотелия повышает синтез TGF-β₁ и активирует латентный TGF-β. Активный TGF-β продуцируется эндотелиальными клетками in vitro, когда они культивируются вместе с перицитами или ГМК. TGF-β был впервые описан как фактор, деактивирующий макрофаги. Он обладает сильным противовоспалительным действием на клетки сосудов. TGF-β₁ в некоторой степени регулирует цитокин-индуцированную экспрессию Е-селектина и молекул адгезии (VCAM-1) в эндотелиальных и гладкомышечных клетках. TGF-β₁ значительно снижает экспрессию MCP-1, стимулируемую IL-1 или TNF-α, но не γ-интерфероном. Более того, TGF-β ингибирует выработку IL-8 TNF-α–активированными клетками эндотелия, а также ингибирует IL-8–зависимую миграцию нейтрофилов через активированный эндотелиальный слой. TGF-β препятствует нарушению вазодилатации, вызванному TNF-α. TGF-β может действовать как паракринный противовоспалительный фактор: клетки экспрессируют TGF-β в активной форме как ингибитор продукции воспалительных цитокинов иммигрировавшими макрофагами. Такое взаимодействие между клетками сосудов и макрофагами может играть важную роль при восстановлении после воспалительных процессов.

Плейотропные эффекты TGF-β передаются от мембраны к ядру посредством различных комбинаций трех типов рецепторов на поверхности клетки. Тип 1 и тип 2 – сериновые и треониновые киназы, которые далее взаимодействуют с эффекторами, известными как Smad-белки. Smad–зависимые эффекты являются результатом конкурентного взаимодействия между Smad-белками, активированным TGF-β и NF-kB-белками, активированными воспалительными стимулами. Smad-белки взаимодействуют с ограниченным количеством цАМФ-зависмых связывающих белков, присутствующих в эндотелиальных клетках. Поэтому блокируется ассоциация этих связывающих белков с Р65/NF-kB, необходимая для максимальной активности транскрипции NF-kB. Этот тип сигнального механизма может играть важную роль в иммуномодулирующем действии TGF-β.

Большинство противовоспалительных эффектов TGF-β в клетках сосудов было исследовано in vitro. Однако значение этих данных подтверждено в опытах на мышах. TGF-β–дефицитные мыши погибали in utero и в перинатальном периоде от множественных обширных неконтролируемых очагов воспаления. Мышиные гетерозиготы по делеции гена TGF-β показали высокий уровень молекул межклеточной адгезии эндотелия IСАМ-1 и VCAM-1 и более сильную инфильтрацию макрофагов, чем мыши дикого типа, после 12 дней холестерол-обогащенной диеты. Эти результаты показывают, что присутствие эндогенного TGF-β препятствует воспалениям в сосудистой стенке.

Интерлейкин-10 (IL-10) – это плейотропный цитокин, продуцируемый Тh2-типом Т-клеток, В-клетками, моноцитами и макрофагами, который ингибирует широкий спектр иммунных реакций, включая продукцию цитокинов лимфоцитами, антиген-презентацию и антиген-специфичную Т-клеточную пролиферацию. Эксперименты in vitro показали, что экспрессия IL-10 в LPS–стимулированных моноцитах замедлена относительно экспрессии других воспалительных цитокинов (IL-1, TNF-α) и связана с ними по типу отрицательной обратной связи. Более того, исследования in vivo показали, что уровень TNF-α в плазме растет и остается повышенным длительное время у IL-10–дефицитных мышей с инъекциями LPS по сравнению с диким типом. Это свидетельствует о том, что IL-10 вызывает по принципу отрицательной обратной связи замедление продукции воспалительных цитокинов. Не удалось подтвердить какой-либо прямой противовоспалительный эффект IL-10 на экспрессию эндотелиальными клетками молекул адгезии, хемокинов, колониестимулирующих факторов, продукцию IL-6. Также IL-10 не оказывает эффекта на высвобождение гладкомышечными клетками аорты человека IL-8 и MCP-1 в ответ на IL-1 и TNF-α. Отсутствие прямого эффекта IL-10 на клетки сосудов in vitro может быть объяснено отсутствием рецептора IL-10 или нарушением механизма действия IL-10 в клетке. Более того, эффект IL-10 в клетках сосудов может варьировать в зависимости от происхождения клеток и сигнального пути, вызванного воспалительными стимулами. Другие исследования показали, что IL-10 регулирует экспрессию IСАМ-1 и VCAM-1 в IL-1–активированных эндотелиальных клетках, снижает выработку IL-8 и IL-6 в облученных эндотелиальных клетках, ингибирует TNF–индуцированную или индуцированную фактором 2 роста фибробластов, пролиферацию гладкомышечных клеток аорты человека. Показано, что перенос IL-10-кДНК у мышей приводит к значительному уменьшению активации NF-kB в эндотелии и экспрессии IСАМ-1 и VCAM-1 после 10 дней богатой холестеролом диеты. IL-10 приводит к этим биологическим эффектам в клетках путем взаимодействия со специфическим рецептором клеточной поверхности.

Функционально активный рецептор IL-10 состоит из двух отдельных субъединиц. Обе субъединицы принадлежат к классу 2 семейства цитокиновых рецепторов. α-цепь рецептора IL-10 играет главную роль в высокоафинном связывании лиганда и передаче сигнала, β-субъединица рецептора (также известная как рецептор органов CRF2-4) служит как вспомогательная цепь, важная для активации IL-10-рецептора и IL-10–индуцированной передачи сигнала.

В модели с острым воспалением легких IL-10 значительно уменьшает поражение легких и уровень IСАМ-1 путем уменьшения уровня TNF-α. LPS–индуцированная экспрессия IСАМ-1 и VCAM-1 в сосудистой сети тонкой кишки и адгезия лейкоцитов в брыжеечных венулах заметно возрастает у IL-10-дефицитных мышей по сравнению с животными дикого типа, что подчеркивает ингибирующую роль IL-10 при контроле кишечно-сосудистого воспаления. Вирусный IL-10 снижает количество лейкоцитов при венозном кровоизлиянии путем снижения экспрессии в эндотелии Р- и Е-селектинов и IСАМ-1. Защитный эффект IL-10 по отношению к развитию диетозависимого атеросклероза может быть также отнесен на счет деактивации воспалительных клеток. Атеросклеротические повреждения у IL-10-дефицитных мышей, которые получали пищу, вызывающую атеросклероз, характеризуются повышением инфильтрации воспалительных клеток, активации Т-клеток, а также повышением продукции воспалительных цитокинов, сопровождающих действие IL-10 в районе атеросклеротических бляшек. У кроликов лечение рекомбинантным человеческим IL-10 значительно уменьшает инфильтрацию макрофагов и гиперплазию интимы. Дополнительные механизмы защиты сосудов со стороны IL-10 включают снижение продукции супероксид-анионов в ответ на LPS в кровеносных сосудах. Заслуживает внимания то, что IL-10 оказывает эти противовоспалительные эффекты при локальной продукции в сосудистой стенке. Хроническая продукция большого количества IL-10 может сопровождаться иммуностимулирующими эффектами.

Липопротеин высокой плотности (ЛПВП).

Накопилось много данных, свидетельствующих о том, что уровень ЛПВП в плазме обратно пропорционален вероятности заболеваний коронарных артерий. Кроме того, эффекты ЛПВП в усилении утилизации холестерола и защите от перекисного окисления липидов – важные противовоспалительные процессы в эндотелиальных клетках.

ЛПВП ингибирует цитокин-индуцированную экспрессю Е-селектина, IСАМ-1 и VCAM-1 в эндотелиальных клетках на уровне транскрипции. Эффекты ЛПВП представляются связанными с содержащимися в нем фосфолипидами. ЛПВП ингибирует TNF–зависимую сфингозин-киназную активность и образование сфингозин-1-фосфата, предположительно, с дальнейшим уменьшением активации NF-kB-сигнальных каскадов. Однако другие исследования показывают, что противовоспалительные эффекты ЛПВП не осуществляются путем непосредственного ингибирования реакций NF-kB, потому что ЛПВП не ингибирует деградацию IkBα или ядерную транслокацию NF-kB. Кроме того, ЛПВП ингибирует экспрессию Е-селектина в ответ на воспалительные цитокины, но не оказывает эффекта на экспрессию NF-kB–зависимых генов, таких как гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор. Интересно, что ЛПВП также стимулирует экспрессию COX-2 в ГМК, что наводит на мысль о том, что противовоспалительный эффект ЛПВП может быть ограничен специфической группой генов.

Какой бы ни был механизм противовоспалительных эффектов ЛПВП, патофизиологическая важность способности ЛПВП проявлять такую активность подтверждена рядом исследований, показывающих, что ЛПВП ингибирует экспрессию молекул адгезии клетками эндотелия in vivo. Повышение уровня циркулирующего ЛПВП ингибирует экспрессию Е-селектина микроваскулярными эндотелиальными клетками в модели на свинье при остром воспалении; ЛПВП, содержащий человеческий аро-А1, уменьшает экспрессию VCAM-1 в сонной артерии после воспалительного повреждения у аро-Е–дефицитных мышей.

Антагонист рецептора IL-1 (IL-1-RA). IL-1 – один из наиболее сильных воспалительных цитокинов, действующий как на эндотелиальные, так и на гладкомышечные клетки. IL-1-RA – эндогенный белок, который связывается с рецептором IL-1 I и II типа. Внутриклеточная форма IL-1-Ra экспрессируется клетками эндотелия и ГМК человека, но роль его не ясна. Несмотря на это, исследования in vivo показали, что IL-1-RA оказывает защитное действие на сосуды. Так, лечение рекомбинантным IL-1-RA замедлило формирование жировых полосок у аро-Е-дефицитных мышей. Более важно то, что у мышей с повышенным уровнем IL-1-RA развивалось летальное хроническое воспаление артериальной стенки, ассоциированное с массовой трансмуральной инфильтрацией нейтрофилов, макрофагов и СD-4+ лимфоцитов в аорте. Дополнительное подтверждение роли IL-1-RA было получено в исследовании связи между полиморфизмом генов IL-1-RA и заболеваниями коронарных артерий.

Оксид азота NO (внутриклеточный противовоспалительный фактор).

Эндотелиальный синтез NO ингибирует прилипание тромбоцитов так же, как и цитокин-индуцированную экспрессию IСАМ-1 и VCAM-1. Доноры NO ингибируют экспрессию MCP-1 в гладкомышечных клетках, обработанных LPS и уменьшают экспрессию VCAM-1, индуцированную γ-интерфероном. Противовоспалительный эффект NO касается, по крайней мере частично, ингибирования NF-kB-активности путем увеличения экспрессии IkBα. Решающая роль NO как эндогенного противовоспалительного медиатора была изучена путем постоянного блокирования NO-синтеза. Действие ингибитора синтеза NO нитро-L-агрининметилового эфира индуцирует инфильтрацию моноцитов, экспрессию MCP-1, IL-6, IСАМ-1 и VCAM-1.

Оксид азота NO синтезируется индуцибельной NO–синтетазой. Избыток эндогенных ингибиторов NO–синтетазы (таких, как диметиларгинин), так же, как и дефицит необходимых кофакторов (тетрагидробиоптерин) могут нарушать активность NO–синтетазы на посттрансляционном уровне.

Источники:

1. Alain Tedgui, Ziad Mallat Anti-Inflammatory Mechanisms in the Vascular Wall (Circulation Research. 2001;88:877.) http://circres.ahajournals.org/cgi/content/full/88/9/877

2. Z. A. Fayad, V. Fuster Clinical Imaging of the High-Risk or Vulnerable Atherosclerotic Plaque (Circulation Research. 2001;89:305.)  http://circres.ahajournals.org/cgi/content/full/89/4/305

3. Michael J. May, Ralf B. Marienfeld, and Sankar Ghosh Characterization of the IB-kinase NEMO Binding Domain (J. Biol. Chem., Vol. 277, Issue 48, 45992-46000, November 29, 2002) http://www.jbc.org/cgi/content/full/277/48/45992